诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【网络强国这十年】从换道超车到国民引擎！安天科技潘宣辰：“很自豪让技术融入产业”******
【网络强国这十年——行业回顾篇】
随着移动互联网快速发展和全面覆盖，移动安全威胁发生重大迁移：一方面，不良应用行为、欺诈诱导营销、用户欺瞒及隐私窃取等侵害用户权益的风险应用出现新一轮扩张；另一方面，移动互联网野蛮生长导致生态出现无序竞争局面，风险应用依附于移动互联网业务，正通过更加多样化的方式侵害用户权益，成为用户安全及权益新痛点，给整个产业的治理带来新的难题。
在我国移动安全行业发展版图上，安天移动安全通过将反病毒技术领先优势融入互联网产业，用“关口前移”的方式为超过30亿终端用户织密了移动应用风险防护网，也为主管部门提供了“良赢治理”方案和感知处置能力。
近日，安天科技集团执行总裁、武汉市网络安全协会会长潘宣辰，做客光明网“网络强国这十年”专栏，畅谈投身移动安全创业故事及行业发展的观察与思考。
投身移动安全创业，选择站在同一起跑线上的新赛道
2005年前后，85后青年潘宣辰还在武汉大学信息安全专业就读，这是国内第一个信息安全本科专业。在一次演讲授课上，潘宣辰结识了当时在武汉大学做兼职教授的网安前辈安天创始人肖新光（Seak）。
当时，我国在PC安全时代的核心技术还处于一个追赶的姿态。Seak给学生时代的潘宣辰渲染了一副宏大的国家安全及民族软件创新产业格局，并提出希望能找到一个新的技术领域或在一个新的操作系统平台上，可以由国内相关的研发团队自主去实现基础核心技术的突破和创新。
这个目标打动了潘宣辰。毕业后，在安天的支持下，他选择了移动安全方向创业发展。潘宣辰认为，PC时代几乎所有的技术，包括产品和商业模式在引入到移动场景后，都得到了进一步的叠加演进。结合移动特有的产业及生态结构，在移动安全方向上，必然会形成不一样的产业及生态安全需求，也同样会产生新的技术定义以及商业模式。
“得益于移动互联网的蓬勃发展，我们在这个全新的领域，和国内其他优秀厂商以及海外厂商相比，站在一个起跑线上，而且相比之下，安天以往在PC端积累的技术视野，在全新的领域进行技术架构和商业模式创新时，没有太多的历史包袱，又具有科班出身的发展优势。”潘宣辰说。
自主研发反病毒引擎，打破欧美安全厂商十余年独大
2010年以前，PC时代国内比较领先的安全厂商在海外的排行榜上并不是很靠前，最高排名第8位，多数徘徊在第10名左右。有了这个先例，潘宣辰和团队最开始设定目标是移动安全领域能够进入到世界前8位。
当时，团队初期的技术实力在移动领域优势并不明显。潘宣辰坦言，像海外的卡巴斯基、比特梵德，以及国内的瑞星、金山、360、腾讯等，其实都已经关注到，移动安全必然是未来一大趋势，当时大家都在积极投入技术研发。
深蹲之后，才能更好的起跳。最初，由于技术理念上有较大的差异，团队的优势并不明显。在和国内外厂商交流之后，才发现这是技术理念上的差异造成的。
比如，友商更多的是直接把PC时代的经验快速复制到移动时代，而安天是以本地检测算法引擎以及基于机器学习的专家智能分析工程平台运营体系为主，所以“工程化”传统较重，成果的形成需要较长时间的积累。
2013年前后，安天的优势开始凸显。当时，国际知名安全软件评测机构AV-Test的移动安全首次测评中，安天AVL移动反病毒引擎的检出率指标平均领先行业水平10%以上。这是国内安全厂商第一次在世界范围的反病毒领域呈现出技术压倒性优势，也就在那年，安天移动安全打破了欧美厂商的垄断，以100%的检出率成为首个获得AV-Test“移动年度最佳奖项”的亚洲厂商。
技术的真正价值，需要用市场和产业的方式来“回答”
在2014年取得核心技术突破的时候，他们也有卖掉团队的机会。潘宣辰和团队在“财务诱惑”和“产业挑战”之间，选择了后者。
潘宣辰认为，技术本身并没有常胜将军，也并不见得会永远占据优势。“这项技术到底是不是真的有价值，最终还需要用市场和产业的方式来回答。如果不去真正进入市场、进入产业的话，我自己觉得会特别后悔。因为这样就等于止步于技术了。”潘宣辰说。
安天移动安全在2015年开始探索商业化路径，选择了关口前移的产业融入线路。即通过选择与手机厂商广泛合作，通过操作系统级的嵌入式来进行技术落地，并且在这个基础上去构建新的商业模式。从2015年至今，安天威胁检测引擎为全球超过三十亿部智能终端设备提供了操作系统内置的安全检测能力。
“在移动安全的核心技术领域上，我们目前仍然保持着世界前列的水准。在检测这个技术点上，我们应该一直是第一第二的位置。”潘宣辰说。
监制：张宁
采访：李政葳
拍摄/后期：刘昊 李飞
配音：雷渺鑫
